YA QUEDA MENOS

La degeneración macular relacionada con la edad (AMD), un trastorno degenerativo de la retina central, es la causa principal de ceguera irreversible en los ancianos. El mecanismo subyacente de la forma avanzada de la degeneración macular seca, también llamada atrofia geográfica (GA) o AMD atrófica, sigue sin estar claro.

En consecuencia, no hay cura para la AMD seca o GA. La única opción de prevención disponibles en la actualidad es la formulación de Disease Study (AREDS), que se ha demostrado para frenar la progresión de la degeneración macular seca. Esta revisión resume los últimos avances en el tratamiento de la AMD seca y GA. Sobre la base de la nueva comprensión de la enfermedad y los avances tecnológicos recientes, numerosos ensayos clínicos en curso, tienen el objetivo de satisfacer la necesidad de curar AMD.

Los agentes terapéuticos se están desarrollando para apuntar a las características clave de la enfermedad, incluyendo la inhibición de la vía del complemento y otras vías inflamatorias, reduciendo el estrés oxidativo y la protección del epitelio pigmentario de la retina (RPE) de las células, la inhibición de lipofuscina y el ciclo visual, la regeneración de células del EPR de las células madre y la restauración del flujo sanguíneo coroideo. Algunas de estas opciones terapéuticas, en especial la terapia basada en células madre, aumentarán las posibilidades, lo que aporta una gran esperanza para esta enfermedad devastadora cegadora.

** Agentes anti-inflamatorios

La inflamación crónica se cree que juega un papel importante en la patogénesis de AMD. Los depósitos extracelulares, drusas, situados entre el RPE y la membrana de Bruch, contienen restos RPE (incluyendo la apolipoproteína E) y las proteínas inflamatorias, tales como componentes del complemento y sus activadores. Esto sugiere la implicación de la inflamación en la patogénesis precoz de la AMD. La acumulación de drusas junto con el estrés oxidativo puede resultar en el daño celular RPE o la muerte, lo que lleva a la respuesta inflamatoria sostenida que resulta en la progresión de la AMD. Los polimorfismos en la vía del complemento, incluyendo factores del complemento H, B y I, y los componentes 2, 3 y 7 se han mostrado estar asociados con AMD.  La activación de la vía del complemento conduce a la formación de un complejo de ataque que provoca la liberación- lisis de células diana y de quimioquinas, que a su vez puede reclutar células inflamatorias y aumentar la permeabilidad vascular. La inhibición de la vía del complemento hiperactiva y otras vías inflamatorias representa un enfoque terapéutico viable para detener AMD y GA.

_El Eculizumab es la primera con aprobación de la FDA, para inhibir el complemento para el tratamiento del síndrome urémico.  Es un anticuerpo humanizado IgG que inhibe la activación de C5. El estudio mostró que la inhibición del complemento sistémica con eculizumab fue bien tolerada hasta los 6 meses, pero no disminuyó la tasa de crecimiento de atrofia o drusas significativamente.

_Zimura (ARC-1905) es un aptámero del ácido nucleico PEGilado sintetizado de cadena sencilla e inhibe el factor C5 del complemento mediante el bloqueo de la escisión de C5 en fragmentos C5a y C5b. El estudio se completó sin resultados , pero Ophthotech planea iniciar la fase II / III de ensayo clínico donde se investiga Zimura para el tratamiento de GA.

_Lampalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido al factor de complemento D en la vía alternativa del complemento. En un ensayo de fase II, lampalizumab mostró una tasa de reducción del 20,4% en el área de GA en 18 meses en los pacientes con AMD seca. Los resultados primarios medirán cambio en el área GA después de 48 semanas, y la mejor agudeza visual corregida (MAVC) hasta 2 años después del inicio del estudio.

_Sirolimus (rapamicina), es un agente inmunosupresor que ha sido aprobado para evitar el rechazo de órganos después de un trasplante renal y reestenosis de la arteria coronaria después de angioplastia con balón.  Funciona mediante la inhibición de la diana de rapamicina en células de mamífero (mTOR), que puede regular diversos procesos , tales como el crecimiento celular, la supervivencia y la autofagia. La tasa de cambio en el área de GA fue evaluada por la fotografía del fondo a los 24 meses y se compara con la línea de base. Este estudio clínico demostró que las inyecciones de sirolimus no disminuyó la tasa de crecimiento de la zona GA.

_Copaxone (acetato de glatiramer ) sirve para inducir células T supresoras y regula las citoquinas inflamatorias. El reclutamiento de los participantes ha sido suspendido sin resultados publicados aún.

** Antioxidación y agentes de protección del EPR

El estrés oxidativo ha sido sugerido por ser un componente crítico de la patogénesis de la AMD .  El estrés oxidativo puede conducir al daño y la degeneración de la capa de RPE, que es crucial para el mantenimiento de la homeostasis de la retina. En apoyo de un papel crítico para el estrés oxidativo en AMD, el consumo de cigarrillos, es un factor de riesgo demostrado para la DMAE. Los productos oxidativos modificados, tales como carboxyethylpyrrole y malondialdehído, se han demostrado que causan la respuesta inflamatoria y fenotipos de la retina en modelos animales similares a la de la AMD. El amiloide-β, componente principal proinflamatorio de las placas en la enfermedad de Alzheimer, también se observó en las drusas y se correlacionó con la ubicación de degeneración de los fotorreceptores y células del RPE. A causa de estos hallazgos, los antioxidantes e inhibidores de amiloide-β han sido probados en ensayos clínicos para la prevención de la progresión de la AMD y GA.

_ El  ensayo de fase III AREDS ha demostrado que los suplementos nutricionales, que contienen vitamina C, vitamina E, β-caroteno, zinc y cobre, reducen la progresión de DMAE neovascular avanzada en un 25% durante el período de estudio de 5 años sin ningún efecto sobre la progresión de la DMAE seca. El ensayo AREDS2 fue diseñado para probar si la adición de luteína y zeaxantina  y/o ácidos grasos omega-3 podrían mejorar la formulación del AREDS. Este ensayo a gran escala incluyó a más de 4000 participantes, con edades entre 50-85 años, en riesgo de DMAE avanzada. El resultado primario fue determinar el desarrollo de la degeneración macular avanzada en personas de moderado a alto riesgo de progresión. El estudio encontró que la luteína y la zeaxantina juntos parecían ser alternativa segura y eficaz .  Los análisis de los participantes del AREDS encontró que los participantes con la mayor ingesta de ácidos grasos omega-3 eran 30% menos propensos que el resto a desarrollar  GA y AMD neovascular.

_ OT-551 (hidroxilamina disustituido) es una pequeña molécula con propiedades antioxidantes y anti-inflamatorias. Se ha demostrado que protege la degeneración RPE inducida por la luz in vivo.  El estudio mostró que la administración tópica de OT-551 fue bien tolerado, pero no ejerció un efecto significativo sobre la ampliación de la lesión, la sensibilidad de la retina o el área total de drusas.

_ En la actualidad, hay tres ensayos clínicos dirigidos contra el amiloide-β para el tratamiento de la DMAE. MRZ-99030, desarrollado como gotas para los ojos, es un dipéptido que contiene ácido D-triptófano y 2-amino-2-metilpropiónico diseñado para modular la agregación de amiloide-β. RN6G es un anticuerpo humanizado para evitar la acumulación de amiloides β-40 y β-42 y es entregado en inyecciones intravenosas. Ambas sustancias están en curso.

** La lipofuscina e inhibidores del ciclo visual

La acumulación de lipofuscina y melanolipofuscina se han observado en los sitios de atrofia del EPR en los ojos con GA y asociado con la patogénesis GA.  La lipofuscina se compone de productos de modificaciones de la proteína por peroxidación  y los productos finales de glicación avanzada.  El consumo de oxígeno conduce a la formación de oxígeno, anión superóxido y peróxido de hidrógeno.  A2E ha demostrado ser fototóxico a las células del RPE en vitro. Los oxisteroles se generan como subproductos del ciclo visual por la peroxidación de los ácidos de colesterol, esteroides y ácidos grasos, y se metaboliza predominantemente en células del EPR. El exceso de acumulación de oxisteroles en la membrana de Bruch y EPR conduce a  la muerte celular de fotorreceptores. También actúa como un atrayente para los macrófagos para inducir la inflamación.  Debido a la fototoxicidad de la lipofuscina, el ciclo visual ha sido propuesto como un enfoque para el tratamiento de AMD.

_ La fenretinida (RT-101) se demostró que bloquea eficazmente la formación de A2E y otros fluoróforos de lipofuscina en vivo, sin efectos deletéreos sobre la función visual o morfología de la retina. Su función es reducir los niveles circulantes de retinol y su proteína portadora. Ninguna tendencia significativa en la reducción de la tasa de crecimiento de la lesión GA se observó durante el período de 24 meses.

_ Emixustat es un compuesto que modula directamente la biosíntesis de cromóforos visuales a través de la inhibición de la proteína isomerasa-RPE específica 65 (RPE65). Ensayo clínico de fase II / III está en curso para determinar si por vía oral el emixustat clorhidrato (ACU-4429) es útil.

_ ALK-001 es una forma modificada de la vitamina A, en el que tres átomos de hidrógeno ordinarios han sido sustituidos por átomos de hidrógeno pesados. Los cambios incorporados en la molécula de ALK-001 hacen que sea más difícil para formar vitamina tóxico Un dímero (P2E), un subproducto de la vitamina un proceso de reciclado que contribuye a la formación de lipofuscina en las células del EPR. [60] resultados in vitro demostraron que ALK-001 causó disminución de aproximadamente siete veces en la formación de agregados tóxicos de vitamina a. [61] Un estudio de fase I fue diseñado para evaluar la seguridad y la farmacocinética de la orales ALK-001 cápsulas en 40 voluntarios sanos (21-70 años de edad) con resultados no publicados todavía.

** Agentes de la coroides y la restauración del flujo sanguíneo

circulación coroidal proporciona la nutrición y elimina los desechos de la retina / RPE. [62] Como consecuencia de una reducción del flujo sanguíneo coroideo, desechos metabólicos se acumulan en las células fotorreceptoras, células de la membrana y RPE de Bruch. Esos eventos pueden conducir al desarrollo de GA. Por lo tanto, mejorar el flujo sanguíneo coroidal podría facilitar la eliminación de desechos metabólicos de RPE, las células de la membrana y fotorreceptoras de Bruch para detener la progresión de la enfermedad AMD. [5,63]

MC-1101 es un fármaco antihipertensivo oral aprobado por la FDA. Su principio activo, hidralazina, se ha demostrado que aumenta el flujo de sangre coroidal en modelos de conejo con hipertensión ocular y facilitar la recuperación de la función de la retina después de lesión isquémica en los ojos de rata. [64,65] También evita la ruptura de la membrana de Bruch y tiene anti-inflamatoria . y propiedades antioxidantes [66] ensayo clínico de Fase Ib mostró que la instilación tópica de 1% MC-1101 no produjo efectos cardiovasculares significativos o toxicidad ocular; Se observó ningún efecto sobre la barrera sangre-ojo. Fase II / III está en curso, y 60 pacientes (50-85 años de edad, con intermedio temprano para AMD seca) recibirá solución oftálmica tópica al 1% y se evaluaron para la función visual de más de 24 meses.

** Terapia de células madre

La terapia basada en células madre ofrece una nueva esperanza para las personas en situación de riesgo o que sufren de ceguera debida a enfermedades degenerativas de la retina. La reposición de las células del EPR perdidas o degeneradas en GA antes de que los fotorreceptores están irrevocablemente dañadas con células RPE derivadas de células madre representa la vanguardia en la práctica de la medicina regenerativa. EPR puede ser diferenciado de células madre embrionarias humanas (hESCs) o células madre pluripotentes inducidas (iPSCs humanos). Las células madre o células del EPR derivados de IPSC humanos muestran la morfología RPE-like y expresan marcadores típicos del EPR y tienen la capacidad de fagocitar a los segmentos fotorreceptores .

Basándose en los datos preclínicos, los primeros ensayos clínicos que investigan el trasplante subretiniano de células del EPR de células madre derivadas han sido aprobados por las autoridades reguladoras europeas y americanas. Los ensayos de fase I fueron diseñados para evaluar la seguridad y tolerabilidad de células del EPR de células madre derivadas injertados en pacientes con AMD seca o la distrofia macular de Stargardt.  Los datos mostraron que las células trasplantadas persistieron a los 4 meses después del trasplante, sin signos de rechazo o evidencia de la hiperproliferación o génesis tumoral. Sobre la base de estos, la fase I / II de ensayos se llevaron a cabo con 18 pacientes que recibieron inyecciones subretiniana de 50 000-150 000 células RPE, seguidos durante una media de 22 meses (12-36 meses). Los resultados mostraron una mejora en la agudeza visual en comparación con otros ojos no inyectados, y la calidad de vida había mejorado en pacientes con DMAE atrófica y la enfermedad de Stargardt.

En este momento hay otros dos ensayos clínicos con células madre células RPE-(MA09-hRPE). Ambos están diseñados para evaluar la seguridad y tolerabilidad de la inyección subretiniana o trasplante de células MA09-RPE en pacientes con DMAE seca. En ambos estudios se están reclutando pacientes mayores de 55 años y mayores, que recibirán 50 000-200 000 células MA09-hRPE.

GA es una enfermedad devastadora, cegadora, sin ninguna cura disponible actualmente. Sin embargo, numerosos ensayos clínicos están en curso con el objetivo de encontrar una solución viable para prevenir o tratar la enfermedad. Estas terapias se dirigen a diferentes aspectos de la GA, incluyendo las vías inflamatorias, el estrés oxidativo y la degeneración RPE, subproductos del ciclo visual, restauración de la perfusión coroidea, y la reposición de las células del EPR con células RPE derivadas de células madre. Algunos de los ensayos son muy prometedores.

Los ensayos muestran que la formulación AREDS reduce el riesgo de progresión de la DMAE en un 25% -30%, mientras que las células del EPR de células madre derivadas de trasplantados muestran a medio plazo y la seguridad a largo plazo, la supervivencia del injerto y la posible actividad biológica mostrada por la mejora de la agudeza visual en pacientes con GA.

Los estudios futuros deberían centrarse en la comprensión de la patogénesis de la enfermedad, que sigue sin estar clara. La delineación exacta de los procesos patológicos en la retina es especialmente valioso para obtener una perspectiva de AMD; por lo tanto, la correlación entre la función y la morfología desempeña un papel fundamental en el diagnóstico de la enfermedad.

Para la investigación terapéutica, sería fundamental probar la seguridad a largo plazo y la eficacia de las celulas embrionarias, y su enfoque actual, o el trasplante de EPR a base de IPSC de GA. Aprender de los ensayos clínicos, ir a la cabecera del paciente podría conducir a una mejor comprensión del mecanismo de toda DMAE y una mejor terapia para la enfermedad.

Todavía estamos un poco lejos, pero en una decada hemos avanzado mucho, y ya queda poco para saber y conocer una aceptable patogenia del proceso, y así tratarlo.

 OFTALMÓLOGO ESTEPONA