Nuevo agente aborda el papel del estrés oxidativo en el edema macular
diabético. Nueva terapia anti-integrina , entre los objetivos múltiples de las
vías del estrés oxidativo
EN TODO EL CUERPO, cualquier fuente de daño celular (p. Ej., Inflamación,
infección, tabaquismo o niveles elevados de azúcar en la sangre) puede liberar
especies de oxígeno reactivas y poner en movimiento una reacción en cadena de
estrés oxidativo que en última instancia conduce al daño tisular y patología. Las
enfermedades intrarretinianas, incluido el edema macular diabético (DME); el
estrés oxidativo activa múltiples vías aguas abajo: aumento de la permeabilidad
vascular; angiogénesis; inflamación; y apoptosis, y neurodegeneración. Estas
vías se pueden activar simultáneamente, o su participación puede variar,
dependiendo del paciente individual y la etapa de la enfermedad. Los
oftalmólogos son afortunados de tener medicamentos efectivos que abordan
algunas de estas vías. Los agentes del factor de crecimiento endotelial
antivascular (VEGF) se dirigen a la permeabilidad vascular y la angiogénesis,
mientras que los esteroides pueden tratar la inflamación. Sin embargo,
actualmente no hay agentes disponibles que aborden las cuatro vías a la vez, y
ninguna que sea neuroprotectora.
Además, las terapias actuales son insuficientes: alrededor del 50% de los
pacientes con DME todavía tienen edema después de un año de tratamiento con
anti-VEGF1. Incluso con terapias de última generación, los pacientes pueden
tener pérdidas y / o visión continua que no mejora tanto como los oftalmólogos
quisieran. Es posible que en estos pacientes con o sin respuesta, las vías
mediadas por VEGF no sean las principales vías de daño.
Debido a esta necesidad de nuevos medicamentos para ayudar al otro 50% de
los pacientes con DME, muchos agentes están en la línea de investigación y
desarrollo. Estos incluyen terapias anti-VEGF de nueva generación, que pueden
ser más efectivas o más duraderas que los agentes actuales, y fármacos de
combinación, que combinan anti-VEGF con un segundo fármaco dirigido a otra vía,
como el anti-VEGF / ANG- 2 terapia combinada (RG7716, Gene- tech) que ha
demostrado evidencia de una mayor duración de la acción y una ligera mejora de
la eficacia en los estudios de fase II.
Hay una serie de agentes de monoterapia con objetivos distintos de VEGF,
como inhibidores de ANG-2 o PDGF, activadores Tie-2 y KalVista Phar- KVD-001 de
los productos farmacéuticos, un inhibidor de la proteasa que se dirige a la
calicreína plasmática.
Otras compañías están trabajando en nuevos métodos de administración,
como la inyección supracoroidea de esteroides. Aerpio ha estado estudiando la
administración subcutánea de su activador Tie-2, AKB-9778. Stealth
Biotherapeutics también ha explorado la inyección subcutánea para la entrega de
elamipretida, una terapia mitocondrial.
Sin embargo, muchos de estos nuevos agentes aún se dirigen a los efectos
secundarios del estrés oxidativo.
Una nueva clase de fármacos, la terapia anti-integrina de la clase RGD,
es atractiva porque actúa aguas arriba, con el potencial de evitar que las vías
de estrés oxidativo se activen en primer lugar y por lo tanto abordan las
cuatro vías de estrés oxidativo al mismo tiempo.
Las integrinas son receptores de adhesión celular y señalización celular
que se han asociado con la enfermedad retiniana, así como varios trastornos
sistémicos. La terapia anti-integrina se usa actualmente para tratar la
esclerosis múltiple, la enfermedad de Crohn y la colitis, complicaciones
trombóticas e incluso signos y síntomas del ojo seco.
SciFluor Life Sciences está desarrollando una terapia tópica
anti-integrina para la DME y la degeneración macular húmeda relacionada con la
edad. Este agente, SF0166, inhibe selectivamente el receptor de integrina .
Los primeros estudios clínicos han demostrado seguridad y una respuesta
biológica, lo que ayuda a verificar la validez de la terapia anti-integrina.
Sin embargo, dirigirse solo a un receptor de integrina puede no inhibir todas
las vías de estrés oxidativo.
Más adelante en el desarrollo clínico está el novedoso inhibidor de
integrina de Al- legro Ophthalmics, el risuteganib (Luminate). Esta terapia se
dirige a tres receptores de integrina que han sido implicados en la enfermedad
de la retina, dándole la posibilidad de efectos de amplio espectro sobre el
estrés oxidativo . Hasta la fecha, ha habido 1.150 exposiciones humanas a las
inyecciones de risperganib en más de 370 pacientes sin efectos adversos
relacionados con los medicamentos, entonces la seguridad del medicamento está
bien establecida. Dos estudios de DME fase IIb han sido completados, y se
iniciará un ensayo de fase III a fines de 2018. Esta terapia anti-integrina
demostró ser equivalente (en términos de visión y reducción del grosor macular
central) a bevacizumab (Avastin, Genentech) en la semana 20, con la mitad
dosis, cuando se usa como monoterapia.
El pretratamiento con bevacizumab, seguido de tres dosis mensuales de
este tratamiento anti-integrina (terapia secuencial) también fue equivalente a
la terapia mensual con bevacizumab, aunque los dos fármacos administrados en
combinación no fueron efectivos.
Curiosamente, los sujetos que obtuvieron mejores resultados con esta
terapia anti-integrina en estos estudios fueron aquellos que anteriormente
habían respondido mal a la terapia anti-VEGF , lo que sugiere que la terapia
anti-integrina puede apuntar a otras vías oxidativas que son más dominantes que
el VEGF en la enfermedad de estos pacientes en particular.
Estos resultados clínicos están respaldados por una serie de estudios en
animales que proporcionan evidencia del efecto de la terapia anti-integrina en
cada una de las vías de estrés oxidativo aguas abajo. Por ejemplo, Peter
Campochiaro, MD, demostró una regulación significativa de la angiogénesis con
la terapia anti-integrina en ratones isquémicos, retinopatía del prematuro
(ROP). El medicamento se comparó con anti-VEGF therapy y una solución de
vehículo de control.
Quizás lo más emocionante sean los datos de varios grupos diferentes de
investigadores independientes que parecen demostrar un efecto neuroprotector
constante de la terapia anti-integrina. La mayoría de esta investigación es muy
nueva y aún no se ha publicado. Hugo Quiroz-Mercado, MD, y sus colegas en
México mostraron que el tratamiento previo de los tejidos de la retina con el
agente anti-integrina los protegía del daño cuando más tarde fueron expuestos a
neurotoxinas, como el ácido kaínico y el peróxido. Glenn Jaffe, MD, y su equipo
de Duke recientemente trataron las células del epitelio pigmentario de la
retina humano (RPE) cultivadas con hidroxiquinona en presencia o ausencia de la
terapia anti-integrina. En estos experimentos, encontraron que la lesión
celular y la producción de especies reactivas del oxígeno (ROS) se redujeron en
las células del RPE tratadas. Baruch Kuppermann, MD, PhD, Cristina Kenney, MD,
PhD y otros investigadores de UC-Irvine investigaron el impacto de varios anti-VEGF
y anti-terapias de integrina en las que puede estar simplemente en una etapa más impulsada por VEGF de la
enfermedad, mientras que otras vías de estrés oxidativo están implicadas entre
los que ya se han sometido a un tratamiento fallido.
Estos hallazgos deben confirmarse en los ensayos de fase III, pero la
ciencia básica ofrece cierto optimismo de que esta clase de medicamentos puede
ayudar a los pacientes que no han tenido éxito con otras terapias.
Durante muchos años, los oftalmólogos han pensado que el DME es
principalmente una afección mediada por VEGF. Ahora están descubriendo que las
vías multifactoriales -todas ellas relacionadas con el estrés oxidativo- pueden
jugar un papel mucho más importante de lo que se pensaba originalmente.
Los estudios futuros continuarán dilucidando este papel, y se espera que
proporcionen la información que los oftalmólogos necesitan para enfocarse en
terapias para lograr mejores resultados visuales para más pacientes con DME.
Las vías multifactoriales, todas relacionadas con el estrés oxidativo,
pueden jugar un papel mucho más importante de lo que se pensaba originalmente.
Las células de Muller en la retina para evaluar si los tratamientos
fueron neuroprotectores. Encontraron que solo los grupos tratados con
anti-integrina (ninguno de los grupos tratados con anti-VEGF) habían aumentado
la viabilidad celular. Al mejorar el daño reactivo de especies de oxígeno se
mejora de la salud mitocondrial.
El Dr. Campochiaro y Julie Kornfield, PhD, descubrieron que al regular la
integrina M2, la terapia anti-integrina reduce la unión de los leucocitos y su
migración trans-epitelial, así como la reducción de la expresión del complemento
3, una importante proteína del sistema inmune que aumenta en respuesta a la
inflamación.
Estudios como estos ayudan a dar sentido a los resultados clínicos que
muestran que la terapia anti-integrina es más efectiva en aquellos que son
pobres o que no responden a la terapia anti-VEGF, y menos efectivos en
pacientes sin tratamiento previo. Se está trabajando mucho. Todo paciente con patología
macular, aunque no le podamos dar grandes esperanzas a corto plazo, sí les
podemos apoyar con estos estudios, lentos pero en la buena línea.
OFTALMÓLOGO ESTEPONA
