El modo de acción de inmunomoduladores selectivos como las lactonas de los macrólidos: ciclosporina, tacrolimus, pimecrolimus, sirolimus, es a través de su unión a proteínas en el citoplasma, formando un complejo que inhibe la actividad de la enzima fosfatasa de calcineurina, en diferentes niveles, permitiendo por esta vía modificar la activación de las células T. Avances en la farmacocinética y farmacodinamia de estas drogas se está conociendo y por ende ampliando su espectro de acción.
Aproximadamente a inicio de los años 80, son publicados los primeros avances de drogas capaces de ligarse a receptores de proteínas citoplasmáticas y de esta manera ejercer un efecto inmunomodulador; a este lugar de unión o recepción se le denominó cicloFilina, inicialmente se pensó que era diferente al receptor enzimático: cis?trans peptidil?propil isomerasa (PPI) y es en 1989 que se demuestra la similitud entre ellos.A la proteína poseedora de este receptor se
Aproximadamente a inicio de los años 80, son publicados los primeros avances de drogas capaces de ligarse a receptores de proteínas citoplasmáticas y de esta manera ejercer un efecto inmunomodulador; a este lugar de unión o recepción se le denominó cicloFilina, inicialmente se pensó que era diferente al receptor enzimático: cis?trans peptidil?propil isomerasa (PPI) y es en 1989 que se demuestra la similitud entre ellos.A la proteína poseedora de este receptor se
le denomina calcineurina.
La ciclosporina A es la primera droga descubierta con capacidad de bloquear a calcineurina a través de su receptor denominado ciclofilina; posteriormente, en 1985, aparece un nuevo agente con actividad similar a ciclosporina que es denominado FK 506 y que actualmente es conocido como Tacrolimus, similar al agente más recientemente reportado Pimecrolimus, ambas drogas se ligan también a un receptor de la calcineurina,
El sirulimus es un antibiótico macrólido, inicialmente denominado Rapamicina por su origen en Islandia (Rapa Nui) con propiedades antifúngicas y luego conocido por su actividad inmunosupresora, también se liga al receptor FKPB 12, pero bloquea a otra enzima denominada mTOR
La calcineurina es una enzima, serina?treonina activada por el complejo Ca++ calmodulina. Es una proteína a la que se le encuentra desde hongos hasta en células humanas. El nombre se debe a su abundancia en el tejido nervioso y empieza a tener relevancia a fines de los años 70, cuando aparecen drogas con actividad inmunosupresora y que se ligan a sus receptores: ciclofilina, FKPB 12
Durante la activación de células T, los antígenos se ligan a receptores de membrana específicos de estas células T, lo cual resulta en el incremento de calcio intracelular Este Ca++ intracelular se liga a una proteína, la calmodulina, con la cual forma un complejo que va a activar a la fosfatasa de calcineurina.
La calcineurina activada es capaz de defosforilar al NF-AT citoplásmico pre-existente (Factor de Activación Nuclear de las Células T) facilitando su entrada en el núcleo, donde forma un complejo con el NF-AT nuclear, se ligan al ADN en su región promotora de síntesis de los genes de citoquinas (IL2, IL3, IL4, factor estimulante de las colonias de los granulocitos macrófagos, (FSGMC), factor de necrosis tumoral (FNT) e inducen trascripción de genes de esta citoquinas
Esta misma actividad ocurre en otro tipo celular como los mastocitos, donde el producto final es la liberación de histamina y otros mediadores así como de prostaglandinas, que intervienen en procesos alérgicos e inflamatorios respectivamente
La inhibición de la actividad de la calcineurina, puede ocurrir cuando drogas se unen a sus receptores o inmunofilinas, como la ciclosporina se une al receptor ciclofilina: Tacrolimus y Pimecrolimus al receptor FKPB 12; resultando en un bloqueo de citoquinas, histamina, prostaglandinas y otras proteínas que intervienen en el proceso.Otra consecuencia de este evento, es el bloqueo temprano de la activación de las células T entre las fases Go - G1 aunque el mecanismo intrínseco no es conocido.
En resumen, el efecto de agentes inmunomoduladores se traduce por efectos reguladores de la respuesta inmune, efectos antiinflamatorios
Tacrolimus fue aislado en 1984 en Tsukuba, Japón del cultivo de una especie de hongo denominado Streptomyces tsukubaensis. El nombre deriva de las palabras Tsukuba, macrólido e inmunosupresor. Tiene un peso molecular de 822 D, es hidrófobo siendo insoluble en el agua, se disuelve fácilmente en el metanol, cloroformo, acetona y etanol.
Aplicado tópicamente penetra la piel humana mejor que la ciclosporina, no obstante los niveles de penetración del ungüento son relativamente bajos en la piel sana y aumentan en la piel inflamada o dañada. La oclusión no modifica la penetración del fármaco. Si se administra sistémicamente, el Tacrolimus se elimina por vías biliares; el tiempo promedio de eliminación es de 40 horas aproximadamente. Utiliza el citocromo P450 para su metabolismo.
El Pimecrolimus es un derivado de la ascomicina conocido como SDZ ASM 981, es un macrólido con un peso molecular de 810 D. La ascomicina fue originalmente aislada de la fermentación de un producto del Streptomyces hygroscopicus var. Ascomyceticus y mostraba actividad antimicótica(8) Al igual que el Tacrolimus se metaboliza en el hígado y en la mucosa del tracto gastrointestinal, utiliza el citocromo P450 y se elimina por vías biliares.
Tanto Pimecrolimus como Tacrolimus pueden incrementar su biodisponibilidad por interacción con algunas drogas como: corticoides, antimicóticos, macrólidos u otras drogas que utilicen el sistema de citocromo P450 (CYP) 3A.
La ciclosporina fue el primer inmunosupresor aprobado para el tratamiento sistémico de dermatitis atópica y psoriasis severas. Su uso se ha extendido a muchas otras enfermedades cutáneas inflamatorias como enfermedad injerto-huésped crónica, enfermedad de Behcet y pioderma gangrenoso. Dosis de 0.
Tacrolimus parece ser efectivo y bien tolerado en el tratamiento sistémico de psoriasis severa recalcitrante, dermatitis atópica severa, enfermedad de Behcet, pioderma gangrenoso, alopecia areata y síndrome de Sezary.
Al igual que la ciclosporina, muchos efectos adversos se evidencian con el uso sistémico, como hipertensión, disturbios hidro-electrolítico, neurotoxicidad, nefrotoxicidad y alteración del metabolismo de la glucosa.
La escasez de eficacia terapéutica cuando
Tanto el Tacrolimus como el Pimecrolimus están siendo utilizados en forma tópica, con excelentes resultados, en dermatitis atópica, psoriasis, vitiligo en niños, alopecia areata e incluso en enfermedad injerto-huésped.
Las formas de presentación en ungüento son más efectivas, que las cremas. Los efectos adversos asociados son básicamente fototoxicidad e irritación, que ceden al suspender el uso de estos medicamentos.
Desde hace unos diez años, y dado el papel etiopatogenico inflamatorio y autoinmune de procesos oftalmicos varios , como la atopia y el ojo seco, estamos usando la ciclosporina en colirio, en medio lipídico ( dada la naturaleza del inmunomodulador ), y los resultados en el tiempo, son muy esperanzadores.
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